Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 roku zawarte w Dzienniku Ustaw z Dzienniku Ustaw z dnia 21 grudnia 2002 roku wprowadza przepisy w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania. Rozporządzenie to określa wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, których spełnienie jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie środków farmaceutycznych. Określa, jaka klasa czystości powietrza musi być utrzymywana w pomieszczeniu lub określonej strefie przy produkcji leków.
Rozporządzenie szczegółowo omawia jak powinna przebiegać produkcja leków sterylnych i niesterylnych. Przy produkcji tych leków powinny być zachowane szczególne wymagania, mające na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego oraz mechanicznego. Rozporządzenie reguluje szczegółowo metodę oznaczania czystości mikrobiologicznej i zanieczyszczeń cząstkami mechanicznymi i nakazuje stosować normy CEN/ISO. Według rozporządzenia produkcja powinna spełniać następujące wymagania::
- produkcja produktów sterylnych powinna odbywać się w pomieszczeniach czystych, do których kadra pracownicza i niezbędny sprzęt wprowadzany jest przez śluzy powietrzne. Pomieszczenia czyste powinny być utrzymane w odpowiednich standardach czystości,
- wszystkie czynności począwszy od przygotowania składników po napełnianie powinno przebiegać w oddzielnych pomieszczeniach w obrębie obszaru czystego,
- wytwarzanie produktu sterylnego dzieli się na: preparaty, które można sterylizować w opakowaniu bezpośrednim i preparaty produkowane aseptycznie,
- wytwarzanie produktów sterylnych powinno przebiegać w obszarze, w którym utrzymany jest odpowiedni poziom czystości środowiska, w celu minimalizacji możliwości zanieczyszczenia produktu.
Przy wytwarzaniu produktów sterylnych farmaceutycznych wyróżnia się cztery klasy czystości powietrza:
- klasa A – jest to klasa, w której wykonywane są czynności największego ryzyka np. napełnianie, zamykane korkami, wykonywanie aseptycznych połączeń, miejsca gdzie produkt ma kontakt ze środowiskiem,
- klasa B – klasa ta stanowi najczęściej rolę strefy oddzielającej klasę A od klasy C,
- klasa C i D – są to pomieszczenia, w których przeprowadza się mniej krytyczne etapy wytwarzania produktów sterylnych np. przygotowanie roztworów.
W tabeli poniżej zestawiono klasy czystości powietrza wg rozporządzenia rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania z dnia 3 grudnia 2002 roku.
| Klasa | Maksymalna koncentracja cząstek w m3 dla cząstek >= | |||
| Stan spoczynku | Stan pracy | |||
| 0,5 mm | 5 mm | 0,5 mm | 5 mm | |
| A | 3 500 | 0 | 3 500 | 0 |
| B | 3 500 | 0 | 350 000 | 2 000 |
| C | 350 000 | 2 000 | 3 500 000 | 20 000 |
| D | 3 500 000 | 20 000 | nie określona | nie określona |
W tabeli poniżej zestawiono klasy czystości powietrza wg rozporządzenia rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania z dnia 28 kwietnia 2022 r. (str 73)
| Klasa | Maksymalna koncentracja cząstek w m3 dla cząstek >= | |||
| Stan spoczynku | Stan pracy | |||
| 0,5 mm | 5 mm | 0,5 mm | 5 mm | |
| A | 3 520 | 20 | 3 520 | 20 |
| B | 3 520 | 29 | 352 000 | 2 900 |
| C | 352 000 | 2 900 | 3 520 000 | 29 000 |
| D | 3 520 000 | 29 000 | nie określona | nie określona |
W celu klasyfikacji obszaru klasy A minimalna objętość próby pobieranej w każdym punkcie pomiarowym wynosi 1m3. Dla klasy A maksymalna dopuszczalna liczba cząstek ≥ 5,0 μm jest określona przez wymagania normy ISO dla klasy 4.8. Dla klasy B („w spoczynku”) obowiązuje limit normy ISO klasy 5 dla obu wymiarów cząstek. W klasie C („w spoczynku” oraz „w działaniu”) obowiązuje odpowiednio limit klasy 7 i 8 według normy ISO. Dla klasy D („w spoczynku”) liczba cząstek odpowiada wymaganiom normy ISO klasy 8. Wymagania PN–EN ISO 14644–1:2005 określają metodologię co do minimalnej liczby punktów poboru próbek, jak i wielkości próby w oparciu o limity cząstek o największym wymiarze dla danej klasy oraz metody oceny otrzymanych danych.
Przy wytwarzaniu sterylnych produktów leczniczych wyróżnia się cztery klasy czystości powietrza. Klasa A: obowiązuje w wydzielonej strefie, w której są wykonywane czynności największego ryzyka, np.: w strefie napełniania, w strefie zamykania korkami, w strefie, gdzie są wykonywane aseptyczne połączenia, oraz w miejscach, gdzie znajdują się otwarte ampułki i fiolki. Zwykle takie warunki pracy zapewnia się przez laminarny przepływ powietrza. Systemy laminarnego przepływu powietrza zapewniają w otwartych pomieszczeniach czystych jednorodną szybkość przepływu powietrza w miejscu pracy w zakresie od 0,36 do 0,54 m/s (wartość zalecana). Utrzymanie tych parametrów jest zwalidowane i możliwe do udowodnienia w każdym czasie. Jednokierunkowy przepływ powietrza i jego mniejsze prędkości mogą być stosowane w zamkniętych izolatorach i skrzynkach z rękawicami. Klasa B: Przy produkcji aseptycznej i napełnianiu obowiązuje w strefie stanowiącej środowisko dla klasy A. Klasa C i D: obowiązuje w pomieszczeniach czystych, w których przeprowadza się mniej krytyczne etapy wytwarzania produktów sterylnych.
Stan spoczynku oznacza, że w pomieszczeniu pracują wszystkie urządzenia bez obsługi personelu. Stan pracy oznacza, że w pomieszczeniu pracują wszystkie urządzenia i przebywa personel. Przykładowe czynności, które mogą być wykonywane w pomieszczeniach określonej klasy, podano w tabeli nr 7.
- Przykładowe czynności, które mogą być wykonywane w pomieszczeniach określonej klasy
| Klasa | Przykładowe czynności wykonywane dla produktów z końcową sterylizacją | Przykładowe czynności wykonywane przy produkcji aseptycznej |
| A | Napełnianie produktami, kiedy występuje wyjątkowe ryzyko | Przygotowanie i napełnianie aseptyczne |
| C | Przygotowanie roztworów, kiedy występuje wyjątkowe ryzyko. Napełnianie produktami | Przygotowanie roztworów, które będą filtrowane |
| D | Przygotowanie roztworów i składników do późniejszego napełniania | Postępowanie z komponentami po myciu |
W porównaniu do U.S. Federal Standard209e i PN-EN ISO 14644-1:2002 w rozporządzeniu zostały określone dopuszczalne zalecane limity zanieczyszczeń mikrobiologicznych mogące wystąpić w pomieszczeniu czystym w stanie pracy w poszczególnych klasach. Dopuszczalne limity zanieczyszczeń mikrobiologicznych zamieszczono w tabeli poniżej.
- Zalecane limity zanieczyszczeń mikrobiologicznych w pomieszczeń czystych wg rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania
| Klasa czystości | Próbka powietrza liczba komórek/m3 | Płytki osadowe (śr.90mm) liczba komórek/4godz | Płytki odciskowe (śr. 55mm) liczba komórek/4godz | Odcisk rękawicy 5 palców liczba komórek/rękawicę |
| A | < 1 | < 1 | < 1 | < 1 |
| B | 10 | 5 | 5 | 5 |
| C | 100 | 50 | 25 | – |
| D | 200 | 100 | 50 | – |
Poziom zanieczyszczenia powietrza cząstkami i zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi przy produkcji leków sterylnych powinien być monitorowany. Monitorowanie powinno być prowadzone w sposób ciągły.